基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠亦同小肠素（Incretin）是一类在食物营养物质抑制下，由排泄内分泌物受体人工合成分泌物的皮质醇，可通过倡导β受体的抗生素分泌物、抑制α受体不适当的小肠升糖素分泌物、抑止十二指肠排空及抑制新陈代谢等多个途径参与舰载机摄入量稳态平衡。

在依然的十年之中，基于肠亦同小肠素的病患药品物，包含小肠高摄入量素样受体质 1（GLP-1）特异性低血糖和二受体质基受体质酶（DPP-4）抑药品，强化了对 2 DF白血病的总体管理工作。以外的病患为了让包含长效 GLP-1 特异性低血糖、GLP-1 化学人工合成和基础性抗生素以固定比数万人组合的结合药品以及腹腔替换成的可长期十二指肠 GLP-1 特异性低血糖的微DF压制水泵。

期望，施打或吸入 GLP-1 化学人工合成有有可能成现实。此外，施打亦同 GLP-1 分泌物剂如通过 G 受体氨酸特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 受体氨酸胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）以外仍在学术研究过渡期。

GLP-1 与其它大肠皮质醇如 YY 受体质、小肠高摄入量素、十二指肠泌素、依赖性亦同抗生素（GIP）、肠亦同小肠酶受体质、小肠泌素，血管活性肠受体质（VIP）以及外周腺苷酸环化酶酪氨酸受体质（PACAP）的为基础有可能减低 GLP-1 减缓摄入量和体形的振荡。基于肠亦同小肠素病患在其它应该用的系统设计也受到越来越多的高度重视，如 1 DF白血病、糖糖类异常、肥胖症、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌冠心病病变等各个方面。

因此，在期望几年基于肠亦同小肠素的病患有可能并不一定仅限于 2 DF白血病。这文章是 Diabetologia 华尔街日报「期望 50 年」活动评论系列之中面的一篇，以节日 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同小肠素病患的「今生和今生」

基于肠亦同小肠素病患的转DF是降糖新药品物基础性学术研究非常失败且具备代表性的例子。在生理学术研究之中面见到，施打和本品后抗生素分泌物的减低量多种不同，随后见到这一现象的理由是肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1 的功用。学术研究成果人工合成和催化了这些受体质皮质醇并通过本品至 2 DF白血病病症，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑药品被断定为提高内源性 GLP-1 的合理途径。

今天，有多种不同类DF的 DPP-4 抑药品可以使用，尽管其结构设计和药品代动力学难免相异，但这些锂的药品效学物理性质和临床大体上相似。各种 GLP-1 化学人工合成已采用多种不同的延长的系统（如转换、不饱和脂肪酸侧链、共价氨酸氨基酸以及催化基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 化学人工合成可以分为短效（主要掌控餐后摄入量）和长效（24 小时具备活性、主要掌控耐受摄入量及减少餐后摄入量波动）两种药品。多种不同 GLP-1 化学人工合成和 DPP-4 抑药品的物理性质使得基于肠亦同抗生素的病患较为与众不同。

基于肠亦同小肠素病患的现状：以外只能碰到的

GLP-1 特异性低血糖应该用都只的转DF主要集之中面在长效药品（即每周或格外长整整服用一次）和格外加便捷的给药品系统及服用笔的设备。以外，各种一周一次 GLP-1 特异性低血糖早已被引进或处于临床检验过渡期。鉴于其病患窗低矮，假设为降糖缺点和大排泄副功用之间的恒定，相比之下原有的锂，期望的长效 GLP-1 特异性低血糖大幅度提高治果而副功用减少确实不太有可能。

其它包含腹腔替换成的微DF压制水泵，只能年终 6 个月末或格外长整整释放比德那受体质。另外，有些国际组织有 GLP-1 化学人工合成和基础性抗生素以固定比数万人结合的组合剂。这种结合药品与个别锂相比之下占有优势在于总体上能较好地掌控糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 特异性低血糖单药品病患白痴副功用显现数万人格外低。

与开发长效锂/药品的转DF趋势相对应该，必要性阐释其病患潜力甚至短效 GLP-1 化学人工合成对于掌控餐后摄入量也将成热点。期望锂的砹较短效药品格外短仅 1 ~2 h，这些锂有可能作为长效 GLP-1 特异性低血糖或化学人工合成对基础性抗生素病患的补充。短效 GLP-1 化学人工合成的一个优点是白痴和呕吐的显现数万人格外高。以外，一周一次的施打 DPP-4 抑药品也正在学术研究之中面。

基于肠亦同小肠素病患的现状：以外还尚未碰到的

给药品的新途径

本品 GLP-1 只能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 化学人工合成具备不强的降摄入量振荡，但皮射仍必须使许多病症摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑药品病患，HbA1c

其它给药品分析方法包含：吸入药品，但肺之中面 GLP-1 的角化抑制振荡有可能限制这种分析方法；口部或直肠给药品，依然早已难免阐释，但不太有可能在临床实践之中面系统设计；GLP-1 反之亦然进入生理循环系统（如腹腔或本品）的给药品途径在期望有可能能够必要性阐释。

大幅提高内源性 GLP-1 分泌物是期望有一点阐释的解决方案。以外针对排泄 L 受体 G 受体氨酸特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案也就是说只能掌控摄入量，但掌控摄入量合理的锂耐用性差。其它为了让包含营养预负担，主要是受体质成分。事实上，肥胖切除后内源性 GLP-1 溶解度减低了约 5 – 10 倍，这极端支持抑制内源性 GLP-1 分泌物的理论依据，但是以外还尚未见到理想的抑制 L 受体分泌物 GLP-1 的分析方法。

可以现实，在期望 50 年，基因病患有可能降至一个较广的临床系统设计高水平。通过基因病患应用，小肠高摄入量素原通过基因病患应用（如利用腺病毒）转移到其它类DF的受体有可能会造成了内源性 GLP-1 分泌物增多。

GIP 特异性低血糖和糖皮质激素

由于其只能大幅提高餐后抑制抗生素分泌物的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药品物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF白血病病症之中面亦同抗生素分泌物功用并不一定突造出，甚至有报导 GIP 只能减低小肠高摄入量素高水平。在高摄入量动物模DF之中面，化学修饰的 GIP 化学人工合成具备一定的降摄入量振荡，但并没在 2 DF白血病病症之中面完成测试。

同时，在灵长类动物模DF之中面，GIP 糖皮质激素只能强化小肠岛知性阻拦肥胖症转DF，但同样地，这类卤化物也尚尚未在白血病或肥胖症病症之中面完成测试。鉴于 GIP 在倡导抗生素分泌物和脂肪沉积各个方面长期存在一小也就是说的振荡，我们必须肯定 GIP 特异性低血糖或糖皮质激素能发挥病患功用。

双/受体质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他受体质类皮质醇也有降糖功用。在动物模DF之中面，酪氨酸小肠高摄入量素特异性只能强化肥胖症和抗生素抵抗。虽然 GIP 和小肠高摄入量素在 2 DF白血病和肥胖症病症之中面的临床病患之中面确实并没表现造出能够的证据，但在后来的无论如何这些皮质醇与 GLP-1 联用有可能成一种新的病患解决方案。通过造成了结合受体质，各种特异性可以受体质酪氨酸或堵塞。如十二指肠泌酸平衡素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸小肠高摄入量素特异性。结合受体质的人工合成使药品物对多种不同特异性的亲和力种系统。

三重低血糖可作使用 GLP-1、GIP 和小肠高摄入量素特异性。也就是说来说，联合受体质的功用应该该亮眼，然而，由于个体皮质醇功用的复杂性以及每种受体质副功用的复合，调整结合受体质结构设计使体形和摄入量掌控降至最佳缺点仍具备一定的再一。另外的一个再一是临床前学术研究向临床学术研究的发挥功用，由于长期存在物种的相异，在生理之中面能够调整与多种不同特异性亲和力之间的恒定以降至最佳缺点。

来自排泄的其它药品物病患内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最主要的具备肠亦同小肠素功用的皮质醇，其它排泄来源不明的物质也参与了糖和能量稳态平衡，从而成期望的病患内源性。如来源不明于 L 受体的皮质醇受体质 YY（PYY）具备不强的抑制新陈代谢的振荡，有可能为病患肥胖症和 2 DF白血病缺少另外的途径。也就是说，由十二指肠ε受体分泌物的生长素，只能倡导饥饿。

因此，拮抗生长素的功用有可能成减缓体形的合理解决方案。其他大肠皮质醇，如十二指肠泌素、小肠泌素、胆囊伸长素、血管活性肠受体质以及外周腺苷酸环化酶酪氨酸受体质在生理溶解度下可以抑制抗生素分泌物。因此，也就是说这些皮质醇可以使用 2 DF白血病的病患。

都只有学术研究表明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减低和摄入量强化有关，有可能是通过细胞内排泄内分泌物 L 受体的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些特异性也有可能成通过减低 GLP-1 的分泌物降至病患用以的潜在内源性。最终，越来越多的证据表明排泄菌种的彻底改变只能影响小肠岛知性和糖类。因此，平衡排泄细菌的都是由也有可能成期望 2 DF白血病的病患解决方案。

从肥胖切除病患经验之中面见到的药品物病患解决方案

有大量 2 DF白血病病症通过外科切除使白血病缓解，因此，有医生提造出异议外科切除可以作为 2 DF白血病病症甚至一些病态肥胖症病症的有利的病患解决方案。但难以实现介入病患围切除期的死亡数万人危险性、释放造出不顺及其它十二指肠癌，我们并不一定认为在期望 50 年肥胖切除将之前转DF成一种较广系统设计病患大分析方法。然而，以外的肥胖切除只能聘请以后的学术研究，即复制术后体外的的皮质醇转变情况的药品物病患解决方案。

到已确定，学术研究重点在于肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1。阐释肥胖切除后白血病缓解的前提有可能格外必要性确定其它潜在的保守病患解决方案的各种因素。这些前提包含大肠皮质醇分泌物的彻底改变、大排泄释放造出和胆汁酸分泌物以及排泄菌种的转变。此外，排泄分泌物的受体因子，如成纤维受体生长因子 19 和 21，有可能细胞内肥胖切除后摄入量的强化。使用药品理学分析方法找到切除造成了其它因子的转变有可能会必要性帮助强化摄入量和体形。

基于肠亦同小肠素病患的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性低血糖）的长期耐用性，频发小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏脑出血（saxagliptin 的一项实验之中面）的潜在危险性已有路透社。然而，在这各个方面数据最终仍结果显示造出良好的危险性收益比。

基于肠亦同小肠素病患的期望止痛

以外，基于肠亦同小肠素的病患主要仅限于 2 DF白血病，但各种学术研究早已结果显示造出这些药品物在其它止痛各个方面有较为广阔的现状。基于肠亦同小肠素病患期望的一个确切止痛为糖耐量毁损（IGT）或耐受摄入量毁损（IFG）。已有路透社对于肥胖症和糖糖类毁损的这群人，GLP-1 特异性低血糖只能预防白血病的频发，病患整整至少年中 1 或 2 年。

同时，也有同一时间检验提示 DPP-4 抑药品对糖糖类紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并没相提并论为真正的传染病，因而也没原则上的药品物病患指征，这也是这类这群人药品物病患的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的假设难免客观，这种较绝对的分类分析方法在期望能够探究。

妊娠期白血病病史的女权、多囊卵巢囊肿女权、其它 2 DF白血病的高危这群人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠亦同小肠素病患之中面获益。

以外，肥胖症的频发和流行早已降至了流行病的往往。GLP-1 特异性低血糖都只在一小国际组织被审批使用病患肥胖症，以后也有格外多这各个方面的系统设计。GLP-1 特异性低血糖原有的血糖和剂DF能否减缓体形将证明其为肥胖症的未婚病患分析方法。这种病患的潜在诱因（长期体形减缓、阻拦白血病和白血病十二指肠癌包含心血管事件）需在大DF临床实验之中面必要性验证。但传染病后期的这群人表现造出的诱因有可能并不一定在晚期组织损伤早已转DF到不可逆转时显现。

都只的一些学术研究表明，可以作为 1 DF白血病病症抗生素病患的辅助病患强化病症摄入量掌控。这种联合病患在期望 50 年前提只能之前使用还将各有不同在其它各个方面前提难免改进，如免疫病患或闭环抗生素给药品系统。

基于肠亦同小肠素病患的各种心血管结局的学术研究以外正在完成。如果这些学术研究结果结果显示有心血管各个方面的获益，即使摄入量没突造出相异，基于肠亦同小肠素的药品物有可能在冠心病病患之中面系统设计较广。然而，到已确定已完成的心血管结局检验尚未结果显示造出 DPP-4 抑药品有突造出的心脏保护功用，一小理由有可能是学术研究其设计、病症为了让和检验年中整整的局限性。长期病患或 GLP-1 化学人工合成前提也表现如此如今还尚不一致。

最终，骨骼肌冠心病病变期望有可能成基于肠亦同小肠素病患的一个止痛。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他骨骼肌冠心病传染病的动物模DF之中面组织学和机能受益强化。都只，也有路透社癫痫病病症的清醒和运动障碍也难免强化，从而提示基于肠亦同小肠素疗法在这一应该用的病患潜力。

如何必要性提高肠亦同小肠素应该用这两项的学术研究？

自 GLP-1 首次断定为抗生素亦同泌剂已依然 30 年。许多生理学的了解到和病患分析方法来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 较广的生物学振荡之中面许多解决办法将在期望受益正确性。期望 50 年，我们决心碰到格外多基于 GLP-1 及相关受体质物理性质的病患分析方法，随着止痛的覆盖范围扩展而不再都有降糖病患，根据病症的能够为了让最佳的病患分析方法。依然早已显现了许多令人难忘的结果，期望一些意料之外的见到有可能格外加倡导该应该用的必要性转DF。

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总编： 杨茜